داستان سریال تلویزیونی «بوفی خون‌آشام قاتل» سرگذشت «بوفی سامرز» (Buffy Summers) یک زن جوان و آخرین بازمانده از نسل خون‌آشام‌هایی است که به «خون‌آشام‌های قاتل» یا به اختصار «قاتل» مشهورند. در داستان، «قاتلین» برای نبرد با «خون‌آشام‌ها»، «دیوها» و دیگر نیروهای تاریکی فراخوانده می‌شوند. همانند قاتلین پیشین، «بوفی» از سوی یک «ناظر» (Watcher) پشتیبانی می‌شود. «ناظر»، بوفی را راهنمایی می‌کند، به او آموزش‌های لازم را فرا می‌دهد و او را برای مقابله با دشمنانش آماده می‌کند. «بوفی» بر خلاف اجداد پیشین خود را در احاطه حلقه‌ای از دوستان وفادار که با عنوان «دسته اسکوبی» (Scooby Gang) شناخته می‌شوند، می‌بیند.

داستان این سریال درباره "کمیل پریکر" است. او روزنامه نگاری است که برای گزارش یک سری قتل های وحشیانه به زادگاهش برمی گردد...