روزی روزگاری در آمریکا داستانی حماسی و اپیزودیک پیرامون زندگی گروه کوچکی از گانگسترهای یهودی نیویورک است. فیلم که بیشتر با فلاش بک و فلاش فورورد نقل می شود درمورد زندگی گانگستری خرده پا بنام دیوید نودلز آرانسون (رابرت دونیرو) و شرکای همیشگی خلافهایش مکس، کاک آی و پتسی در محله یهودی نشین لوورایست ساید است که از دهه 20 شروع شده و سالهای منع فروش مواد الکلی در دهه 30 را در برمی گیرد و به دهه 60 ختم می شود، زمانی که نودلز پس از سالها پنهان شدن به نیویورک می آید تا گذشته را صاف کند…