«پیتر پارکر» - «اسپایدرمن» (مگوایر) خود را از فعالیت های نجات بخش کنار کشیده و با زحمت درسش را در دانشگاه کلمبیا ادامه می دهد و کما کان به عنوان عکاسی نیمه وقت برای روزنامه ی «دیلی با گل» کار می کند. تا این که ناچار می شود برای مقابله با تهدیدات دانشمند دیوانه ای به نام «دکتر اکتاویوس» (مولینا) وارد عمل شود...

دکتر گرگوری هاوس یک پزشک متخصص تشخیص بیماری است که در بیمارستانی آموزشی در نیوجرزی مشغول به کار است. وی دارای خلق و خویی بسیار زننده و تند اما بذله گو است، معلول جسمی است اما موتورسیکلتی کورسی می راند، مجرد است اما (به غیر از همکار خود دکتر ویلسون) دوستی ندارد، پیانو و گیتار می نوازد اما از نوعی اعتیاد حاد به دارو هم رنج میبرد.